En sus años de existencia se ha convertido en uno de los cárteles líderes en el trasiego de cocaína, heroína, drogas sintéticas, marihuana e incluso ha incursionado en el tráfico ilegal de hidrocarburos, desplazando a otros cárteles históricos y muy poderosos en el camino.
Parte del éxito de la organización se debe al masivo reclutamiento de jóvenes sicarios por distintos medios, uno de ellos Facebook.
Sus primeros registros públicos como organización criminal datan de 2006 y 2007. En ese entonces respondía al nombre de Los Matazetas y era brazo armado del Cártel de Sinaloa, para el que Oseguera servía en aquellos años.
La guerra emprendida por el gobierno de Felipe Calderón (2006-2012) en contra del crimen organizado debilitó las estructuras de los cárteles más importantes del país (el de Sinaloa, Los Zetas y los Beltrán Leyva), lo que contribuyó a que Los Matazetas se independizaran en 2010.
Para 2011, sus integrantes se presentaron en videos, fotos y mantas como el Cártel Jalisco Nueva Generación.
Hoy, el grupo opera en al menos 24 de los 32 estados, con especial presencia en Jalisco, Nayarit, Baja California (donde se alió y absorbió al Cártel de Tijuana, rival histórico del Cártel de Sinaloa), así como en Colima, Michoacán, Guanajuato, Guerrero, Querétaro, Morelos, Veracruz, Estado de México, Ciudad de México y Puebla.