García Cabeza de Vaca regresaría a México para convertirse en un exitoso empresario y entusiasta político. Desde el arribo de Vicente Fox a la presidencia en el 2000, comenzó a generar millones de pesos, y aunque en ese tiempo era acusado de hacer negocios con los hijastros de Fox, los hijos de Marta Sahagún —los hermanos Bribiesca Sahagún—, nunca les negó su amistad.
Durante todo el mandato de Fox, el fronterizo ocupó cargos públicos. En el 2000, fue diputado federal en la 58 Legislatura, y en 2005, presidente municipal de su natal Reynosa.
Sin embargo, en 2006 fue cuando despegó fuertemente su carrera política. En la campaña presidencial de Felipe Calderón, fue uno de sus asesores más cercanos y prometió ayudarle desde Tamaulipas, así que en 2007 sería diputado en la 60 Legislatura del Congreso local, hasta 2010.
Y cuando todos pensaban que sería el candidato del PAN a la gubernatura debido a su amistad con el presidente, una fuerte oposición del entonces dirigente nacional panista, César Nava, se le cruzó en la aspiración por la cual había trabajado recorriendo su estado. La razón fue polémica. Nava explicó que la decisión del CEN de no postularlo se debía a que “es de todos conocidos la posible influencia del crimen organizado en la designación de candidatos”.
El abanderado designado por el PAN sería José Julián Sacramento Garza, quien perdería esas elecciones obteniendo apenas la mitad de votos que su contrincante del PRI.
En 2012, García Cabeza de Vaca apostaría una vez más a una candidatura, ahora se trataba del Senado, y resultó ganador. Luego, en 2016, su apuesta por la gubernatura de Tamaulipas finalmente tuvo éxito: triunfó por un gran margen sobre el priista Baltazar Hinojosa.
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